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Em 12 de abril de 1981, o ônibus espacial Columbia decolou pela primeira vez, levando os astronautas John Young e Bob Crippen. Essa missão marcou muitas estréias, incluindo a primeira vez que motores de foguetes de combustível sólido foram utilizados para a propulsão de uma nave espacial em órbita, e a primeira vez que uma nave espacial pousou na Terra deslizando por uma pista, em vez de pelo oceano. O voo do Columbia foi também o primeiro tripulado. Embora a missão tenha tido algumas anomalias, no geral realizou uma viagem inaugural excepcional.
2 – White Sands: STS-3 (Columbia)Em 22 de março de 1982, o terceiro voo da frota, a NASA se focou em testes adicionais do ônibus espacial, incluindo seu sistema de braço robótico, Canadarm, e sua proteção térmica. Por causa de fortes ventos no local de aterragem previsto, na Califórnia, o ônibus foi forçado a pousar em White Sands. Enquanto o local, agora chamado de White Sands Space Harbor, continua a ser um mecanismo alternativo de pouso para ônibus espaciais, eles nunca mais aterraram lá depois da missão STS-3.
3 – Primeira mulher americana no espaço: STS-7 (Challenger)A tripulação da missão STS-7 do ônibus espacial Challenger incluiu Sally Ride. O voo ocorreu em 18 de junho de 1983, levando a primeira mulher americana no espaço (isso ocorrey 20 anos após a missão que lançou a primeira mulher para o espaço, a russa Valentina Tereshkova, ex-União Soviética). Durante a missão STS-7, os astronautas a bordo, liderados por Bob Crippen, implantaram dois satélites de telecomunicações, um para o Canadá e um para a Indonésia. Esta foi a sétima missão espacial, e a segunda da nave Challenger. Na época, os cinco astronautas na STS-7 eram a maior tripulação a voar junta no espaço.
4 – Primeiro afro-americano no espaço: STS-8 (Challenger)A próxima missão espacial foi o primeiro voo de um afro-americano no espaço, Guion Bluford, lançado a bordo do ônibus espacial Challenger, em 30 de agosto de 1983, com quatro outros astronautas liderados pelo comandante Richard Truly. A tripulação lançou um satélite meteorológico indiano em órbita, e realizou um conjunto de experiências científicas. Eles também testaram o Canadarm. Esta missão foi também a primeira vez que um ônibus espacial decolou e pousou durante a noite.
5 – Inauguração de laboratórios espaciais: STS-9 (Columbia)A missão STS-9 do ônibus espacial Columbia, lançada em 28 de novembro de 1983, foi uma missão dedicada inteiramente à ciência. Foi a primeira missão a utilizar o módulo “Spacelab”, um laboratório de experimentos científicos cilíndrico embalado na baía de carga do ônibus. Os seis tripulantes a bordo passaram 10 dias em uma agência espacial da NASA programada para demonstrar a utilidade da nave em conduzir pesquisas científicas avançadas. O Spacelab foi usado em 22 missões espaciais até abril de 1998.
6 – Primeira “caminhada” no espaço: STS-41B (Challenger)O voo STS-41B da nave Challenger decolou em 3 de fevereiro de 1984 e marcou a primeira vez que um astronauta andou fora do ônibus espacial sem estar amarrado. Os astronautas Bruce McCandless e Robert L. Stewart testaram uma mochila robótica com propulsores próprios que permitiram que eles se movimentassem, tornando-se os primeiros humanos a orbitarem a Terra. Esta missão também marcou a primeira vez que uma nave espacial pousou onde foi lançada, no Kennedy Space Center da NASA, na Flórida.
7 – Arrumando satélites: STS-41C (Challenger)Em 6 de abril de 1984, o ônibus espacial Challenger embarcou em uma missão para reparar o mau funcionamento de satélites – a primeira vez que um conserto ocorreu no espaço. A missão que precisava de reparo foi lançada em 1980 para estudar erupções solares. Os astronautas usaram uma combinação de caminhadas espaciais e manobras robóticas para substituir o mecanismo de controle e sistemas eletrônicos do satélite, aumentando significativamente sua vida útil. Isso abriu caminho para missões de naves espaciais de serviço, como as que repararam o telescópio espacial Hubble.