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Mesmo com a destruição da França Antártica, os franceses continuaram a frequentar o litoral Nordeste do Brasil, estabelecendo várias bases, na Paraíba, no Rio Grande do Norte e no Ceará, onde contavam com o apoio dos indígenas. No final do século XVI e início do século XVII, a ação militar portuguesa afastou a ameaça francesa e garantiu o controle dessa extensa faixa litorânea.
O Maranhão, contudo, conheceria a segunda tentativa de formação de uma colônia francesa no Brasil, a França Equinocial. A origem desta colônia remonta ao ano de 1594, quando alguns náufragos franceses, liderados por Jacques Riffault, se estabeleceram na região. Um outro francês, Charles des Vaux, que havia sido aprisionado no Ceará, regressando à França difundiu a ideia de ser criada uma colônia francesa no litoral maranhense, uma área ainda abandonada.
O projeto de criar a França Equinocial foi de servi como colônia de povoamento e de exploração das riquezas da região, principalmente das drogas do sertão (especiarias) e da cana-de-açúcar. Para consolidar o projeto, o governo francês, inimigo da Espanha e aliado a grupos de particulares interessados no empreendimento, prepara uma esquadra que chega ao Brasil em 1612.
Onde hoje é a capital maranhense, ergueram o forte de São Luís, que seria a base da expansão colonial e da defesa da França Equinocial.
Em 1614, formou-se uma expedição militar comandada por Jerônimo de Albuquerque e composta de duzentos índios flecheiros e trezentos soldados portugueses. Confrontaram-se com os franceses, que contavam com mil e setecentos combatentes, entre brancos e índios.
Apesar de numericamente inferiores, os portugueses levaram vantagem e isolaram os franceses na ilha de São Luís. Em 1615, os lusitanos receberam reforços por mar que completaram o cerco a São Luís, obrigando os franceses a aceitarem a rendição.
Os franceses ainda tentaram outras incursões no litoral brasileiro, contudo sem sucesso. A presença marcante dos franceses foi na América do Norte (Canadá e região da Louisiana, nos Estados Unidos), nas Antilhas (atual Haiti) e na Guiana Francesa (única região da América do Sul que os franceses conseguiram dominar plenamente).