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O primeiro contato dos portugueses com os índios foi considerado pacífico. Pero Lopes, irmão de Martim Afonso, relatou que os índios mostravam-se amistosos e se sentiam muito atraídos pelos objetos oferecidos pelos portugueses. Nas trocas de presentes, manifestavam a sua ruidosa alegria com abraços e sorrisos, que os portugueses, de sua parte, recebiam com muita reserva. Mesmo quando os primeiros povoadores começaram a chegar, ainda houve um certo entendimento.
Porém, as hostilidades não demoraram a aparecer. Os Potiguara, aliados dos franceses, atacaram Itamaracá e Pernambuco. Os Aimorés castigaram duramente os estabelecimentos portugueses em Ilhéus e Bahia. No Espírito Santo, os povoadores sofreram ataques dos Goitacá.
A relação entre índios e portugueses pode ser exemplificada através de três cidades: São Vicente, Bahia e Pernambuco. Em cada uma dessas regiões a relação ocorreu de formas diferentes:
Em São Vicente, segundo o Padre Anchieta, nunca houve guerra entre brancos e índios, a não ser em 1562. Outra testemunha da época, Pero de Magalhães Gandavo, chamou a atenção para a generalizada união das raças. Os portugueses incorporaram boa parte da cultura material indígena e chegaram a adotar sua língua, praticamente o único meio de comunicação entre eles até o século XVIII. Os jesuítas, por exemplo, se dedicaram a formular uma gramática do tupi. A fusão entre portugueses e nativos na região fez surgir uma população formada predominantemente por indígenas e mamelucos (mistura de brancos e índios).
Na Bahia, com a instalação do governo-geral, foi implantada uma política baseada na guerra declarada aos Tupinambás e, ao mesmo tempo, em uma sólida aliança com os Tupiniquins. Com essa ideologia de diferenciar indígenas aliados e indígenas inimigos, a Bahia beneficiou-se da criação de um verdadeiro cinturão de proteção representado pelos grupos aliados.
Em Pernambuco, os indígenas foram militarmente derrotados pelos portugueses. Ao contrário do que ocorreu na Bahia, os povoadores não fizeram alianças e, assim, ficaram mais vulneráveis aos ataques indígenas.