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A reação portuguesa foi rápida, pretendendo impedir que a França Antártica se consolidasse em terras da coroa lusitana. Em 1560, sob o comando do governador-geral da colônia brasileira, Mem de Sá, a França Antártica foi destruída.
Mas os portugueses não tiveram que enfrentar apenas os franceses nesses confrontos. A Confederação dos Tamoios foi formada em 1564 por indígenas das tribos dos tupinambás, aimorés e termiminós para enfrentar os portugueses, que os aprisionavam para escravizá-los, e as demais tribos que apoiavam os lusitanos, como os guaianazes. Como os franceses eram também inimigos dos portugueses, houve uma aliança entre a Confederação dos Tamoios e os ocupantes franceses. Os conflitos superaram no tempo o fim da França Antártica, estendendo-se até 1567. A fundação da cidade de São Salvador do Rio de Janeiro foi uma das consequências da invasão francesa no litoral sul do Brasil.
Com a derrota no Rio de Janeiro, os franceses passaram a realizar investidas no litoral nordestino. Entre 1612 e 1615, eles tentaram realizar a construção de uma nova colônia, a França Equinocial. A construção do forte de São Luís, comandada por Daniel de La Touche, deu início à fundação da cidade de São Luís, nome escolhido em homenagem ao monarca francês que foi canonizado. A segunda invasão francesa ocorreu no momento em que estava em vigor a União Ibérica, o que levou a uma ação conjunta entre portugueses e espanhóis para expulsar novamente os franceses da colônia brasileira.