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Um dos fatos que ocorreu no governo de Mem de Sa foi a foi a fundação da cidade de São Sebastião do Rio de Janeiro, em 1565, ao lado de seu sobrinho Estácio de Sá. A fundação da cidade foi importante na medida em que serviu de base de operações durante os conflitos travados entre portugueses e franceses, possibilitando a expulsão dos invasores.
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