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Por um longo período, a terra americana permaneceu quase que em abandono. A Índia continuava a ser o grande alvo das navegações marítimas portuguesas. Os interesses mercantil e religioso prevaleciam acima de qualquer outro. "A alternativa ao espaço índico, território das especiarias e pedras preciosas, é para todo o nosso século XVI, o Norte da África. Índia e Marrocos, por vezes, dão-se as mãos como meios para um fim mais histórico", conforme registrou o historiador português Luís Filipe Barreto.
O domínio sobre as riquezas do Oriente era um interesse tão forte para a economia de Portugal que, quando os navegadores Fernão de Magalhães e Sebastião El Cano, a serviço da Espanha, realizaram, entre 1519 e 1522, a primeira viagem de circunavegação, passando pelo arquipélago das Molucas, chamado de Ilhas das Especiarias, os portugueses sentiram-se ameaçados. Temiam que surgissem dúvidas quanto à posse daquelas terras, dada a difícil demarcação do Tratado de Tordesilhas. Então, para garantir o controle de suas terras, e, conseqüentemente do lucrativo comércio oriental, o rei de Portugal propôs, ao rei da Espanha, a compra do arquipélago, realizada em 1529, com o Tratado de Saragoça. Esse Tratado dava a Portugal todos os direitos sobre as Ilhas das Especiarias, e dividia os domínios orientais dos dois países, na altura das Filipinas.