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São Vicente foi a primeira cidade fundada pelos portugueses no Brasil, em 22 de janeiro de 1532, por Martim Afonso de Sousa. Descoberta pela expedição de Gaspar de Lemos, em 1502, que batizou a ilha em homenagem a São Vicente Mártir, teve o nome ratificado por Martim Afonso de Sousa em 1532.
Durante os primeiros 30 anos, o Brasil foi pouco explorado pelos portugueses, mas era alvo da cobiça de outros povos, como os franceses e ingleses. Por isso, em 1530, o rei de Portugal D. João III decidiu organizar uma expedição colonizadora. A notícia de que o Brasil seria povoado causou alvoroço, pois os portugueses pensavam que aqui encontrariam minas de ouro e prata, como ocorrera com os espanhóis no México. Para chefiar essa expedição, o rei escolheu um amigo de infância, Martim Afonso de Sousa.
Os preparativos foram demorados: só em 31 de dezembro de 1531 a embarcação partiu com cerca de 500 pessoas. Havia tabeliães e oficiais de Justiça para impor a lei, padres e soldados. Trouxe também, munição, tecidos, ferramentas, mudas de plantas, animais e utensílios domésticos.
Depois de aportar na Bahia e no Rio de Janeiro, Martim Afonso seguiu para o sul até Cananeia, no litoral paulista, quase na divisa com o Paraná. Enviou 80 homens mata adentro, na esperança de descobrir ouro no interior. Estes desapareceram e nem um grama de ouro foi encontrado. Continuou mais ao sul, tentando achar o rio da Prata, na fronteira entre Argentina e Uruguai. Na volta, chegou à ilha de Santo Amaro – hoje na Baixada Santista.
A esquadra chegou à ilha em 20 de janeiro de 1532, mas, devido ao mau tempo só puderam descer em terra firme em 22 de janeiro. Martim Afonso batizou o local de Vila de São Vicente. Os portugueses preferiam instalar-se nas ilhas, pois elas facilitavam a defesa ou a fuga em caso de ataques indígenas ou de piratas. Na ilha de Santo Amaro, havia umas dez casas, talvez o que restasse de uma antiga feitoria.
Martim Afonso instalou a Câmara, o Pelourinho, a Cadeia e a Igreja, símbolos da colonização e bases da administração portuguesa.
São Vicente, além de ser a primeira cidade brasileira, é considerada o berço da democracia americana, pois foi lá que se instalou a primeira Câmara Municipal das Américas e em 22 de agosto de 1532 foram realizadas as primeiras eleições do continente americano.
A expedição de 1531 trouxe as primeiras mudas de cana-de-açúcar para o Brasil. Elas se aclimataram muito bem por aqui. Os portugueses queriam montar engenhos de cana-de-açúcar na nova terra e fazê-los produzir bastante, vendendo o açúcar na Europa. Afinal, o produto era muito valioso na época. Essa iniciativa foi um sucesso calcula-se que em 1557 já havia 12 engenhos na cidade. É provável que quem trabalhava nos engenhos e na feitoria fossem os índios inimigos que eram aprisionados pelos tupiniquins, aliados dos portugueses.