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O fator Rh, assim como o sistema ABO, foi descoberto pelo médico Karl Landsteiner com a colaboração do também médico Alex Wiener no ano de 1940. Essa descoberta se deu a partir de pesquisas feitas com macacos do gênero Rhesus. Durante as pesquisas, os médicos observaram que quando o sangue do macaco era colocado em contato com amostras de sangue humano, 85% dessas amostras se aglutinavam, enquanto que nos 15% restante não ocorria nada. Diante disso, concluiu-se que as hemácias do macaco Rhesus apresentavam um antígeno, também chamado de aglutinogênio, que eles batizaram de fator Rh. Ao entrar em contato com esse antígeno, o corpo respondia produzindo um anticorpo ou aglutinina, que os pesquisadores chamaram de anti-Rh, para combater esse antígeno.
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