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A contribuição mais famosa de Florence foi durante a Guerra da Crimeia, que se tornou seu principal foco quando relatos de guerra começaram a chegar à Inglaterra contando sobre as condições horríveis para os feridos. Em outubro de 1854, Florence e uma equipe de 38 enfermeiras voluntárias treinadas por ela, inclusive sua tia Mai Smith, partem para os Campos de Scutari localizados no Império Otomano.
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