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Depois que a segunda onda letal ocorreu no final de 1918, novos casos caíram abruptamente – quase nenhum depois do pico da segunda onda. Na Filadélfia, Pensilvânia, por exemplo, 4.597 pessoas morreram na semana que terminou em 16 de outubro, mas em 11 de novembro a gripe quase desapareceu na cidade. Uma explicação para o rápido declínio da letalidade da doença é que os médicos se tornaram mais eficazes na prevenção e tratamento da pneumonia que se desenvolveu após as vítimas terem contraído o vírus. No entanto, John Barry afirmou em seu livro The Great Influenza: The Epic Story of the Deadliest Plague In History, publicado em 2004, que os pesquisadores não encontraram evidências para apoiar essa posição.
Outra teoria sustenta que o vírus sofreu uma mutação extremamente rápida para uma estirpe menos letal. Essa é uma ocorrência comum com os vírus influenza: existe uma tendência de os vírus patogênicos se tornarem menos letais com o tempo, pois os hospedeiros de estirpes mais perigosas tendem a morrer.
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