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No Brasil, o primeiro surto de varíola ocorreu em 1555, quando a doença foi introduzida no estado do Maranhão por colonos franceses. Em 1560, ocorreu uma epidemia relacionada ao tráfico de escravos africanos e em 1562-63, a doença foi trazida pelos próprios portugueses
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Os registros mais antigos da varíola foram encontrados em egípcios mumificados há cerca de 3 mil anos. Do Vale do Nilo, espalhou-se para a Índia, chegando à China no século 1 d.C. As primeiras descrições da doença são do médico chinês Ko Hung (340 d.C).
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