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Capitão Chuck Baker está próximo de realizar o grande sonho de sua vida, ser o primeiro homem a pisar no inóspito Planeta 51. Orgulhoso de seu feito, ele só não conta com um pequeno detalhe, aquele lugar não está tão deserto como ele imaginava, e ele desembarca no quintal de uma tranquila família local. Aterrorizados com a invasão do alienígena, os habitantes do planeta se unem para capturá-lo e não deixar que ele faça mal a ninguém.
Sem saída, Chuck acaba conhecendo o adolescente Lem, que se torna seu único amigo naquele lugar. Sonhando dirigir o planetário onde trabalha, o garoto de 16 anos é o único que parece entender as boas intenções do visitante. Juntos, eles terão de desafiar todo o exército do Planeta 51 para que Chuck consiga chegar à sua espaçonave a tempo, antes que ela volte para a Terra e deixe ele para sempre ali.