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Os primeiros habitantes da região Norte, como no resto do país, foram os indígenas, que compartilhavam uma diversificada quantidade do Amazonas para conhecer a região. Após longas viagens ao lado de Oviedo y Valdés, escreveu em Veneza, uma carta ao cardeal Pedro Bembo, exaltando a fauna e a flora existentes na região até certa época.
Em 1616, chegaram os portugueses. Eles construíram fortes militares para defender a região contra a invasão de outros povos. Os portugueses também se interessaram pelas riquezas da Floresta Amazônica. Com isso, a região também foi parte de caminhos do Movimento das Bandeiras.
Os missionários vieram para a região à procura de índios para catequizar. Eles reuniam os índios em aldeias chamadas missões. As missões deram origem a várias cidades.
Os brasileiros de outros estados, principalmente nordestinos, vieram para a região Norte a fim de trabalhar na extração da borracha. Muitas famílias japonesas vieram trabalhar nas colônias agrícolas. Os japoneses iniciaram a plantação da pimenta-do-reino e da juta. Durante as décadas de 60, 70 e 80, os governos militares implantaram um grande plano de integração dessa região com as demais regiões do Brasil, incluindo a construção de várias rodovias (como a rodovia Transamazônica), instalação de indústrias e a criação da zona franca de Manaus.