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A colonização espanhola da América do Norte teve início com a conquista do México por Hernando Cortés, em 1519-21. A administração colonial espanhola com freqüência oprimiu a população nativa, mas os missionários muitas vezes realizaram um trabalho notável entre os indígenas. Os principais missionários foram os franciscanos, que atuaram na Flórida, Texas, Novo México e Califórnia. No Novo México, em 1630, cerca de 35 mil índios cristãos concentravam-se ao redor de vinte e cinco estações missionárias. Em 1680, os índios pueblo destruíram Santa Fé e mataram dois terços dos missionários. Em 1691-1711, Eusébio Kino trabalhou no Novo México e no Arizona. O grande pioneiro da Califórnia foi Junípero Serra, que em 1769 fundou uma missão em San Diego. Nos próximos 75 anos, foram fundadas 21 estações missionárias, sendo a última San Francisco Solano (1823). Nesse período, cerca de 100 mil índios foram batizados
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