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A transmissão acontece pelas fezes do "barbeiro" depositadas sobre a pele da pessoa, enquanto o inseto suga o sangue. A picada provoca coceira, facilitando a entrada do tripanossomo no organismo, o que também pode ocorrer pela mucosa dos olhos, do nariz e da boca ou por feridas e cortes recentes na pele. Outros mecanismos de transmissão são a transfusão de sangue de doador portador da doença, a transmissão vertical via placenta (mãe para filho), a ingestão de carne contaminada ou acidentalmente em laboratórios.
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