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A resistência indígena se dava pelas fugas dos aldeamentos missionários e de outros tipos de cativeiro, pela defesa das aldeias contra os Bandeirantes, por ataques a vilas e fazendas, pela colaboração com o europeu, bem como pelo suicídio quando presos. A resistência intensificava-se, sobretudo, a partir da penetração do conquistador no interior do país pela busca de metais preciosos ou na expansão das fazendas, onde estes faziam, na maioria das vezes, o uso da violência.
O domínio religioso imposto pelos portugueses tornava os nativos “submissos” ou aparentemente dóceis à dominação. Na visão dos primeiros portugueses, os índios não possuíam nenhuma religiosidade. No entanto, religiosidade e crenças míticas faziam parte da vida indígena, e uma das principais tarefas dos portugueses seria a de trazer estes índios para a verdadeira fé cristã, e que costumes como a poligamia, a antropofagia, o andar sem roupas, as bebidas, etc., fossem extintos.
A Confederação dos Cariris foi um movimento de resistência da nação Cariri (ou Kiriri) à dominação portuguesa, ocorrido entre 1683 e 1713, que envolveu nativos principalmente do Ceará e algumas tribos de Pernambuco, Rio Grande do Norte e Paraíba. Ela iniciou-se em resposta ao avanço de sesmeiros que invadiram as terras ocupadas pelos indígenas e provocaram vários conflitos. A revolta começou na região norte-rio-grandense do Açu, com ataques contra vilas e fazendas resultando em mortes e destruição. A pedido do governo-geral do Brasil, bandeirantes de São Paulo e de São Vicente foram requisitados para acabar com o motim. A presença dos bandeirantes não acabou com a revolta, ao contrário, disseminou-a para outras regiões e provocou a entrada de outras nações: os Anacés, Jaguaribaras, Acriús, Canindés, Jenipapos, Tremembés e dos Baiacus.
Após anos de luta, entrou em ação o regimento de ordenanças do coronel João de Barros Braga, que fora avassalador. Composta de homens conhecedores do terreno e do modo de guerrear indígena fora promovida uma expedição guerreira em 1713 que subiu pelo vale do Jaguaribe ao do Cariri, até os confins piauienses, exterminando todos os indígenas pelo caminho não importando sexo ou idade. Assim terminou a Confederação dos Cariris, apontada nos livros de História tradicionais como a "Guerra dos Bárbaros".
Os índios Goitacás por duas vezes destruíram a povoação e os engenhos de açúcar construídos em seu território. Os Tamoio ou Tupinambá, da família Tupi, grandes guerreiros que ocupavam a região do Rio de Janeiro até Ubatuba, formaram a Confederação dos Tamoios que aliada aos franceses durante dez anos (1555-1565) ameaçaram o povoamento português das capitanias do sul.
A superioridade militar dos europeus e a dificuldade dos indígenas de se unirem contra o inimigo comum, foram fatores que prejudicaram esse tipo de resistência. Os indígenas, divididos por rivalidades tribais, auxiliavam os europeus na luta contra outros indígenas. Mas nas poucas ocasiões em que conseguiram se unir, na forma de confederações, foi penoso para os europeus dominá-los.