Considerando as informações apresentadas no artigo “Importância do metabolismo no planejamento de fármacos”, desenvolva um texto de aproximadamente 1.000 caracteres, em que você aborde seu entendimento sobre como as estratégias moleculares podem trazer vantagens para melhorar o metabolismo e as propriedades farmacocinéticas dos fármacos.
Respostas
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ME AJUDE POR FAVOR
Explicação:
enfermeiros podem ter direito a informaçoes de pessoa que nao consultaram,pessoas que tem problemas pessoais e ve informaçoes dela?
Resposta:
De modo geral, o metabolismo pode ser reduzido através da incorporação de grupos funcionais estáveis (ex. grupos bloqueadores) em sítios metabolicamente vulneráveis, desde que estas mudanças não sejam prejudiciais à atividade farmacológica. Exemplos clássicos incluem14-16: bloqueio da oxidação de posições específicas em anéis aromáticos através da introdução de grupos fortemente retiradores de elétrons (ex. -CF3, -SO2NH2, -SO3-); introdução de um grupo N-t-butil para prevenir a N-desalquilação; troca de uma ligação éster lábil por um grupo
amida; restringir a molécula em uma conformação desfavorável para a via metabólica, mais comumente através do bloqueio de um grupo lábil por impedimento estérico. A função fenólica é rapidamente inativada por conjugação no intestino e no fígado17. Portanto, sugere-se evitar este grupo em posições estericamente desprotegidas para qualquer composto destinado para uso oral. Deve-se considerar, entretanto, que o aumento da estabilidade metabólica pode trazer desvantagens, como longos tempos de meia-vida e riscos de acúmulo do fármaco.
Outra estratégia que pode melhorar a estabilidade metabólica é a redução da lipofilicidade (log P, log D) da estrutura. Isto se deve ao fato de que as enzimas metabolizadoras geralmente apresentam um sítio de ligação lipofílico e, portanto, aceitam moléculas lipofílicas13.
Uma variedade de métodos pode ser usada para reduzir a lipofilicidade de uma molécula. A simples remoção ou redução de grupos lipofílicos, ou ainda a introdução de grupos ou átomos isósteros mais polares, são exemplos. Vale mencionar, entretanto, que tais intervenções nem sempre são bem-sucedidas, uma vez que grupos lipofílicos estão geralmente envolvidos na ligação com o alvo terapêutico e podem, portanto, prejudicar a potência do composto13. Além disso, a introdução de certos grupos polares pode, em alguns casos, favorecer reações de metabolização.
Nas sessões seguintes, algumas estratégias usadas para bloquear, ou mesmo favorecer o metabolismo, são discutidas no contexto da descoberta do fluconazol, dos b-bloqueadores, do ritonavir, da ezetimiba e no desenvolvimento dos pró-fármacos enalapril e bambuterol.
A descoberta do antifúngico fluconazol
A descoberta do fluconazol foi resultado de um programa de pesquisa dirigido ao desenvolvimento de um agente antifúngico de amplo espectro de ação, ativo pelas vias oral e intravenosa, para tratamento de infecções superficiais e sistêmicas18.
Os derivados imidazólicos foram escolhidos como materiais de partida porque eram geralmente bem tolerados e, também, porque ofereciam a vantagem de um modo de ação seletivo a inibição de uma enzima crucial na biossíntese do ergosterol da membrana de fungos: a C-14 desmetilase20. Quando administrados por via oral, entretanto, estes compostos (ex. 1 e 2) sofriam extenso metabolismo de primeira-passagem no fígado, o que conseqüentemente resultava em baixa biodisponibilidade. Além disso, a alta lipofilicidade de muitos deles levava a um alto grau de ligação às proteínas plasmáticas (frequentemente > 99%) e, assim, à presença de baixos níveis do fármaco não-ligado no sítio da infecção. O cetoconazol (3), particularmente, foi o primeiro antifúngico imidazólico ativo por via oral e, embora ainda susceptível à degradação metabólica, foi menos vulnerável que os primeiros derivados da classe18. A biodisponibilidade do cetoconazol (3) é variável devida, pelo menos em parte, à sua baixa solubilidade em água21.
A procura por antifúngicos com farmacocinética aceitável e metabolicamente estáveis levou à descoberta da série de compostos bis-triazólicos. O composto (4), particularmente, embora com notável atividade em camundongos infectados por Candida, por sua alta lipoficilidade (Log P octanol = 1,5) e baixa taxa de metabolismo resultou em cinética não-linear e níveis sanguíneos prolongados22. O fluconazol (5) foi o mais polar (Log P octanol = 0,5) da série e, devido à sua adequada solubilidade em água (8 mg/mL a 37 ºC), pode ser prontamente formulado para uso intravenoso (Tabela 1). Embora o fluconazol (5) apresente lipofilicidade suficiente para ser consideravelmente reabsorvido (80%) no túbulo renal, sua depuração é predominantemente renal devido à sua alta estabilidade metabólica. A sua baixa taxa de depuração renal proporciona um tempo de meia-vida de 30 h, adequado para administração uma vez ao dia21. A estabilidade metabólica do fluconazol (5) foi conseguida pela combinação de três elementos estruturais: a resistência dos anéis triazólicos ao ataque oxidativo; o bloqueio da hidroxilação aromática pela presença dos dois átomos de flúor e o impedimento estérico da hidroxila, um sítio de possível conjugação23.
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