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Em especial uma série de surtos de uma enfermidade desconhecida, que não tinha nome nem em espanhol nem em náhuatl, e que os mexicas chamaram de cocoliztli (o mal ou pestilência), matou entre 50% e 90% dos indígenas. Nem a varíola, nem o sarampo, nem o tifo nem a caxumba causaram tantos estragos como o cocoliztli.
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