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A causa normalmente é um rearranjo de dois cromossomos específicos (9 e 22) no que é denominado cromossomo Filadélfia. O cromossomo Filadélfia produz uma enzima anormal (tirosina quinase) responsável pelo padrão de crescimento anormal e aumento de produção dos glóbulos brancos na LMC.
A forma mais comum de leucemia linfoide crônica (LLC) se inicia nos linfócitos B, mas, existem alguns tipos raros de leucemia que compartilham algumas características da LLC: Leucemia prolinfocítica.
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