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Mesmos assim, a ideia de atingir o Oriente pelo Ocidente foi arduamente defendida por Colombo. Um debate travado entre ele e os padres da Universidade de Salamanca, em 1486, custou-lhe a exposição ao ridículo, a pecha de louco e quase uma condenação à fogueira da Inquisição, braço jurídico da Igreja Católica desde o Concílio de Trento.
Depois, ainda que tivesse conseguido a adesão de algumas pessoas influentes ao seu projeto de circunavegação, foi graças à influência do banqueiro judeu Santagel que Colombo ganhou a confiança da própria rainha Isabel de Castela. Finalmente, depois que a coroa espanhola obrigou a família Pinzón, de grandes navegadores, a se unir a Colombo, a viagem foi aprovada. Alguns historiadores, aliás, acreditam que, sem os conhecimentos náuticos do Oceano Atlântico que os Pinzón tinham, Colombo não teria ido muito longe