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Nos primórdios, São Paulo vivia da agricultura de subsistência, depois da implantação da lavoura de cana-de-açúcar e também sonhava com a descoberta do ouro e dos metais preciosos. As viagens ao interior do país – Bandeiras – eram expedições organizadas para procurar pedras e metais preciosos nos sertões distantes.
Como muitas cidades do Brasil, São Paulo foi fundada por missionários jesuítas. São Paulo dos Campos de Piratininga foi fundada em 1554 como uma missão para converter os nativos Guainás ao catolicismo.
No litoral, do norte até o centro (hoje região de Santos), eram os Tamoios e os Tupinambás; do centro mais para o sul eram os Tupiniquins e no extremo sul do Estado eram os Carijós. Na região do Vale do Ribeira, eram os Goianas, cujo território abrangia até a região em que hoje se situa a grande São Paulo.