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Desde 1513, Pizarro já se encontrava na América, mas, no início, apenas como um oficial que trabalhava para outros conquistadores. Em 1522, ele conheceu Pascual de Andagoya, um espanhol que tinha explorado terras ao sul de Castilla del Oro e conhecido um território chamado "Pirú" ou "Birú", ou seja, o atual Peru, onde se localizava Cuzco, a capital do Império Inca.
Andagoya, apesar de não ter conseguido obter riquezas em sua expedição, descrevia as terras incas como cheias de tesouros, despertando a cobiça de vários espanhóis.
Diante desses relatos, Francisco Pizarro, o oficial espanhol Diego de Almagro e o padre Hernando de Luque organizaram duas expedições em busca do Peru, em 1524 e 1526, mas só conseguiram encontrar indígenas dominados pelos incas. Nessa oportunidade, chegaram a prender alguns desses nativos, para que servissem como intérpretes futuramente, e retornaram a Castilla del Oro.
Em 1529, Pizarro conseguiu, do próprio rei Carlos 5º, a autorização para conquistar o Peru. Três anos depois, acompanhado por dois de seus irmãos, além de Almagro e do padre de Luque, contando com pouco mais de 180 homens, Pizarro iniciou a tomada do Império Inca.