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A esquizofrenia tem causa multifatorial, envolvendo fatores genéticos e do ambiente ainda não muito conhecidos. A hereditariedade do transtorno é conhecida desde que a doença foi descrita por Kraepelin e Bleuler, há um século atrás. Há na família de pacientes adoecidos, outras pessoas com os mesmos sintomas ou quadros muito parecidos. A hereditariedade, entretanto, não parece ser o fator determinante, já que também é comum filhos de pais esquizofrênicos não desenvolverem a doença.
Hoje, após várias pesquisas que investigam a causa da esquizofrenia, sabe-se que a genética é responsável por cerca de 50% da chance de adoecer, cabendo a outra metade aos fatores ambientais. A maior evidência disso são estudos com gêmeos idênticos (e que, portanto, possuem DNA iguais), que revelaram uma concordância de apenas 50% no diagnóstico de esquizofrenia. Isto significa que, quando um dos gêmeos desenvolve a doença, o outro também adoece em 50% dos casos.