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ão Francisco do Sul é a terceira cidade mais antiga do Brasil - a ilha foi descoberta em 1504 pelo francês Binot Paulmier de Goneville. Em 1553 chegaram os espanhóis, que construíram a capela de Nossa Senhora das Graças, mas o povoamento efetivo da cidade só aconteceu a partir de 1658, com a chegada de Manoel Lourenço de Andrade, sua família e uma leva de escravos. Em 15 de abril de 1847, recebeu o título de cidade. Com a construção da rede ferroviária, a região teve um forte impulso de desenvolvimento. A importância dos trens para a economia de São Francisco do Sul se mantém até hoje, já que neles os produtos do município são transportados até o porto. No século XX, a localização do porto mudou, permitindo maior movimento de navios.
O tombamento do centro histórico da cidade garantiu a preservação dos prédios e da riqueza arquitetônica da época colonial.