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O HIV penetra nos macrófagos e nos linfócitos T CD4+ através da adsorção de glicoproteínas na sua superfície para recetores na célula-alvo, seguida pela fusão do envelope viral com a membrana celular e pela libertação do capsídeo do VIH na célula.
A penetração na célula tem início com a interação do complexo envelope trímero (gp160) com o CD4 e um recetor de quimiocina na superfície da célula (geralmente o CCR5 ou CXCR4, embora sejam conhecidos outros).[3][4] A gp120 liga-se à integrina α4β7, ativando o LFA-1, a principal integrina envolvida no estabelecimento de sinapses virológicas, que facilita a disseminação eficiente do VIH-1 entre células.[5] A gp160 contém domínios de ligação tanto para o CD4 como para os recetores de quimioquina.
O primeiro estágio na fusão envolve a união dos domínios de ligação CD4 da gp120 ao CD4. Uma vez ligada a gp120 com a proteína CD4, o complexo envelope atravessa uma alteração na estrutura, expondo os domínios de ligação de quimioquina da gp120 e permitindo-lhes interagir com o recetor-alvo de quimioquina.[3][4] Isto permite uma ligação mais estável, o que permite ao peptídeo de fusão N-terminal gp41 penetrar na membrana celular.[3][4] Em seguida, as sequências de repetição na gp41, HR1 e HR2 interagem entre si, provocando o colapso da porção extracelular da gp41 num hairpin. Esta estrutura circular aproxima o vírus da membrana celular, permitindo a fusão das suas membranas e consequente entrada do capsídeo viral.Depois do VIH se ligar à célula-alvo, injeta nela o seu ARN e as suas diversas enzimas, incluindo a transcriptase reversa, integrase, ribonuclease e protease.[3] O VIH pode infetar células dendríticas (CD) através do processo CD4-CCR5, embora possa também usar recetores de lectina tipo C.[6] As células dendríticas são uma das primeiras células que o vírus encontra durante a trensmissão por via sexual. Atualmente, pensa-se que as CD desempenhem um papel importante na transmissão do VIH para os linfócitos, durante o momento em que o vírus é capturado na mucosa.[6] Acredita-se que a presença da proteína FEZ-1, que ocorre naturalmente em neurónios, impeça que o VIH infecte as células.