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Ao voltar da Europa, Oswaldo Cruz encontrou o Porto de Santos assolado pela epidemia de peste bubônica, e logo se engajou no combate à doença. Para fabricar o soro antipestoso foi criado, em 25 de maio de 1900, o Instituto Soroterápico Federal, instalado na antiga Fazenda de Manguinhos, um embrião do que hoje é a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz).
Em 1903, foi nomeado diretor geral de Saúde Pública, cargo que corresponde atualmente ao de Ministro da Saúde. Utilizando o Instituto Soroterápico Federal como base de apoio técnico-científico, trabalhou com afinco em diversas campanhas de saneamento. Em poucos meses, a incidência de peste bubônica diminuiu com o extermínio dos ratos, cujas pulgas transmitiam a doença.
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