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A cidade foi fundada em 1496, apenas alguns anos após a chegada de Cristóvão Colombo à América, em 1492. Foi trasladada para o sítio actual em 1502. É o mais antigo assentamento europeu de ocupação contínua do Novo Mundo e foi a primeira sede do governo colonial espanhol no continente. Segundo o sítio da UNESCO, em Santo Domingo foram criadas a primeira catedral, o primeiro hospital, a primeira alfândega e a primeira universidade da América.
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