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Em 1796, resolveu pôr à prova a sabedoria popular que dizia que quem lidava com gado não contraía varíola. Ao observar que as mulheres responsáveis pela ordenha, quando expostas ao vírus bovino, tinham uma versão mais suave da doença. Jenner conduziu a sua primeira experiência com James Phipps, um menino de oito anos.
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