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A trama se passa três anos depois da comédia de 2010 e deixa um pouco de lado o clima de amor de verão. Depois da viagem para Búzios, agora Mari (Gianne Albertoni), Tita (Andréia Horta), Aninha (Fernanda Souza) e Estrella (Débora Lamm) se reencontram no Rio de Janeiro, onde Mari produz um festival de música. Durante os dois dias do evento, muitos desencontros, uma subtrama policial e muitas participações especiais, de nomes como Marcelo D2 e Jota Quest.
Em entrevistas, o produtor Augusto Casé diz que o filme é uma declaração de amor à cidade, e isso fica claro no excesso de planos aéreos e em cenas rodadas em cartões-postais como a Pedra Bonita. A promoção que Muita Calma Nessa Hora 2 faz do Rio de Janeiro vai além dessa constatação mais superficial, porém. É o novo Rio, dos slogans de reurbanização, o Rio da Olimpíada, da eficiência e da mudança, que está impresso nas cenas com os obreiros do festival de música, na correria dos personagens, no mantra do "vamos fazer acontecer".